Farmacologia

​O mecanismo de ação que contribui para os efeitos observados do GHB é controverso e parece variar com base na dose administrada e conforme o parâmetro comportamental ou fisiológico que é medido.



​Mecanismo de ação relacionado com o GABA



Uma vez que é um metabolito do GABA e é sintetizado e armazenado nos neurónios cerebrais, o GHB tem sido considerado um neuromodulador ou neurotransmissor, podendo mimetizar a ação do GABA. No entanto, é comportamental e bioquimicamente diferente do GABA, havendo mesmo estudos que sugerem a presença de locais de ligação específicos para o GHB fora dos locais de ligação do GABA. 



A despolarização neuronal liberta GHB no espaço extracelular de uma forma dependente do cálcio. Depois de ser metabolizado, não é reconvertido novamente em GABA.



Tem um efeito depressor do SNC (Sistema Nervoso Central) e os mecanismos de ação propostos para este efeito até ao momento são três (a, b e c).

Estudos sugerem que o GHB não afeta consistentemente respostas induzidas pelo GABA-A ou GABA-B. Contudo, a informação é divergente, sendo que em alguns casos é referido que quando em concentrações elevadas o GHB se pode ligar não-competitivamente ao GABA-B (c).
Há uma teoria que sugere que os recetores GABA-B podem ser estimulados pelo GABA, que resulta do metabolismo do GHB (b).
Uma terceira teoria sugere que o GHB induz uma diminuição da adenilciclase, por atuação num recetor pré-sinático acoplado à proteína G, diferente do GABA-B e específico para o GHB (a).

Não parece ser um pró-fármaco ou um agonista do GABA, no entanto o seu precursor gama-butirolactona (GBL) pode ter atividade agonista limitada do GABA.





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​Mecanismo relacionado com a dopamina

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A estimulação dos recetores da dopamina produz hiperpolarização das estruturas dopaminérgicas que diminui a libertação de dopamina, ou seja, aqui o GHB atua como neurotransmissor inibitório do sistema dopaminérgico (doses baixas - concentrações endógenas).



Sono e efeitos sob a hormona de crescimento​

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Durante as primeiras duas horas do início do sono o GHB causa um aumento da secreção da hormona de crescimento, assim como um aumento do tempo de sono no estadio IV. Este efeito relacionado com a hormona de crescimento levou ao uso insustentado do GHB pelos ‘culturistas’.

Também foram observadas elevações abruptas mas transitórias da prolactina e do cortisol.



Outros



A atividade do GHB é clinicamente semelhante à da morfina. É possível reverter a sua ação com naloxona e por aí poder-se-ia pensar na possibilidade de atuação do GHB nos recetores opióides. Contudo, é sabido que o GHB não se liga a esses recetores e o efeito de reversão conseguido com a naloxona pode estar relacionado com o efeito inibitório do GHB na libertação de dopamina.

Além disso, o GHB pode atuar como um agonista indireto nos recetores da encefalina ou dimorfina, não estando, contudo, esclarecido o seu mecanismo.



Modelos animais e efeitos intracerebrais



A injeção intraperitoneal do GHB causa um aumento da dopamina nos hemisférios cerebrais e no hipotálamo (administração exógena, doses mais altas). Há uma diminuição subsequente na libertação de noradrenalina no hipotálamo, sem alterações nas concentrações de serotonina. Ou seja, baixas doses de GHB podem afetar seletivamente a atividade neuronal das catecolaminas, não se sabendo, contudo, se isto também se aplica em humanos.

Em alguns tecidos periféricos encontra-se GHB em concentrações elevadas. Desde que se sabe que em condições stressantes, as concentrações de GHB no soro aumentam, pensa-se que este possa ter um papel na diminuição do consumo de substratos energéticos, protegendo os tecidos da anóxia e das necessidades metabólicas excessivas. Assim pode funcionar como um protetor endógeno quando o fornecimento de energia aos tecidos está diminuído.

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Mecanismos adicionais de ação para o GHB têm sido sugeridos, incluindo o envolvimento dos receptores GABA-C e aumento da síntese de esteróides neuroactivos moduladores do GABA-A mediada pelo recetor GABA-B.

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​Referências Bibliográficas:


Wong, C.G., K.M. Gibson, and O.C. Snead, 3rd, From the street to the brain: neurobiology of the recreational drug gamma-hydroxybutyric acid. Trends Pharmacol Sci, 2004. 25(1): p. 29-34.

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​Felmlee, M.A., et al., Concentration-effect relationships for the drug of abuse gamma-hydroxybutyric acid. J Pharmacol Exp Ther, 2010. 333(3): p. 764-71.

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Freye, E., Levy, J. V.. Pharmacology and Abuse of Cocaine, Amphetamines, Ecstasy and Related Designer Drugs: A Comprehensive Review on Their Mode of Action, Treatment of Abuse and Intoxication, 1st ed 2009, Springer, p. 191-209